中药是我国的传统药物，具有悠久的临床使用历史，一般认为，中药药性平和，毒副作用小，药品不良反应的发生率与严重程度低于西药，使许多人对中药不良反应问题有所忽视。然而，近年来随着中药制剂在临床上的广泛应用，尤其是中药注射剂的广泛使用，其不良反应也日益增多，引起广大的医药工作者及患者的关注。2005年12月，因为安全性问题，国家食品药品监督管理局（SFDA）停止了葛根素注射剂的注册报批。2006年6月，SFDA又做出决定，暂停使用鱼腥草注射液等7个注射剂。以下就近几年来的中药注射剂不良反应的现状、特点及原因进行分析研究，希望从中总结一些经验和教训，并对中药注射剂生产和使用过程中存在的问题加以分析，期望加强对中药注射剂副作用的认识，减少中药注射剂不良反应的发生率，保证临床用药的安全。
1 中药注射剂不良反应现状
目前，几乎所有的中药注射剂品种如：肌肉注射的柴胡、穿心莲注射液，静滴的复方丹参注射液均出现过不良反应，30个品种不良反应达302例。说明中药注射剂不良反应具有多发性和普遍性特点。根据对302份中药注射剂ADR报告分析，常见产生不良反应的中药注射剂中发生率居前8位品种为：双黄连注射液、丹参注射液、鱼腥草注射液、清开灵注射液、黄芪注射液、刺五加注射液、葛根素注射液、参麦注射液。不良反应临床表现以药物热最为常见，其次为皮肤及附件反应。在上述不良反应中以过敏性休克及循环系统不良反应最为严重，并能危及生命。
2 中药注射剂不良反应原因分析
在古代中药几乎全部是口服、外用，且讲究辨证治疗，副作用没有得到体现；而现代中药注射剂的成分复杂使中药的不良反应表现得很明显。目前中药注射剂有单方、也有小复方，在目前国家批准的109种中药注射剂中属于复方制剂的就有50种，中药注射剂成分复杂，性质也不尽相同。目前还未能实现完全提取有效成分的单体来配制。未除尽的动植物蛋白、鞣质等杂质极易引起过敏反应，药物本身在生产或贮存中又可能产生新的杂质，临床不合理配伍，配制操作过程中污染等因素都可诱发中药注射剂的ADR。因此，引起中药注射剂ADR的原因是多方面的，具体分析如下：
2．1 药物本身因素
2．1．1 中药材的质量 中药注射剂所用的原料药——中药材的质量受产地、采收季节影响很大。各种中药材生产都有一定的地域性，如：闽北建瓯所产的泽泻比闽南同安、龙海等地生产的泽泻质量要好，也比四川泽泻以及湖北、广东等地引种的泽泻质量要好。药材若不按当地气候情况适时播种或种植，既影响产量，也会影响质量。如泽泻在建瓯是在白露播种，而福州因气温高要推迟一个节气播种。若也在白露播种，则会出现抽苔，产出商品多双花。为了获得优质、高效的中药材，应当根据中药材的生产发育状况和探索药效成分变化规律，参照不同地区和不同气候特点等具体情况，来合理安排采收，当药用部位的成熟与植物生理上的成熟不一致时，应以药用标准来作为适收标志，如酸橙果实以黄熟为生理成熟；而药用却以幼果(枳实)和绿熟果实(枳壳)为成熟。又如辛夷、款冬花均以花蕾入药，其开花的花虽达生理成熟反而不能入药。
总体而言，中药材的质量除了受产地不同，生产环境不同，采摘时间不同，存放时问长短等因素的影响外，运输条件、保存方式及环境、霉变、假药、残留农药等因素的影响，也会造成其药物有效成分含量和毒性的不同，直接影响到注射剂的质量。
2．1．2 中药材的加工炮制 我国到目前为止，还没有一套完整、统一的炮制方法和质量监控标准，各地区标准仍存在着差异，加上中药材因成分复杂性，很难制订出客观、完善的质量标准，因此，操作人员的技术水平，经验判断等直接影响到药材的质量。如润药：要少泡多润，水尽药透；又如“炒黄、炒焦、炒炭”规范上有标准，在实际操作中完全是靠操作人员的眼力及经验，炮制质量不但取决于员工的操作技术素质，还取决于员工职业道德。在目前中药加工炮制的切制、泡、炒、炙、煅等操作没有标准的操作规程，这些都是保证质量关键所在，炮制工艺的不同，药材的化学成分也不尽相同，导致中药材质量控制缺乏保证。中药的合理炮制是减少不良反应，增强治疗效果的重要一环。
2．2 中药注射剂生产及质量控制
中药注射剂是否提纯，基础的杂质是否去除干净，注射剂中微粒的多少及溶解性、稳定性等对不良反应的发生有直接影响，而这些因素又受工艺的影响。制备工艺不同，导致不同厂家生产的同一种药品其不良反应存在差异，有报道即使同一厂家的双黄连注射液，不同批号的不良反应可分别达20余种。不同厂家生产的产品不良反应差别更大，由此可见，合理的制备工艺可以保证药品的质量。同时，双黄连注射液提取工艺的合理性值得进一步探讨。三味中药的提取工艺都是沿用原地方标准的水煮液再沉淀的方法。而现代研究结果表明，黄芩中抗流感病毒的活性成分主要是黄酮苷元，尤以5，7，4’一三羟基一8一甲氧基黄酮药效最明显，且具有明显的量效关系；连翘中的抗菌和抗病毒活性成分是种子中的挥发油。故对黄芩和连翘而言，采用水煮的提取工艺显然对提取二者中的抗菌和抗病毒活性成分不合适，而且复方制剂是否会有新的成分产生?因此，中药注射剂的制备工艺的合理性仍需进一步探讨。
2．3 临床应用方面
2．3．1 微粒的影响 在使用中药注射剂过程中因多种原因而出现微粒叠加现象。导致微粒增加因素有：①注射剂本身微粒较多或药物未完全溶解及液体配制后放置时间过长；②配制后由于溶剂、pH值等影响，使某些药物的成分析出；③药物间发生物理或化学变化生成沉淀；④配药或输液过程中的污染等。不溶性微粒易产生静脉炎、静脉栓塞等不良反应。例如丹参(或复方丹参)注射液与川芎嗪、VitB、甲氧氯普胺、环丙沙星等注射液配伍易发生混浊、产生沉淀；另有报道对肿节风注射液在不同输液中的微粒进行比较，结果表明，只有在0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液中不溶性微粒数符合药典规定。复方丹参注射在超纯水和10％葡萄糖注射液中pH变化显著，>5μm微粒数显著增加，刺五加注射液在10％葡萄糖注射液中可形成>25μm的微粒。血栓通注射液在不同输液中微粒数各不相同。这些不溶性微粒沉积在毛细血管中可造成局部循环障碍，引起血管栓塞，产生静脉炎、肉芽肿，并可引起过敏性、热原性反应。故中药注射剂与输液配伍时，一定要做微粒检查，以减少不良反应的发生。
此外，由于中药注射剂的成分复杂，有些中药注射剂与某些西药配伍会促进其不良反应的发生。有实验表明：丹参与抗肿瘤药合用，可促进肿瘤的转移，故丹参及其制剂不宜与氟尿嘧啶、长春新碱、更生霉素、丝裂霉素、多柔比星、阿糖胞苷、环磷酰胺、顺铂等抗肿瘤药一起使用。又如，丹参注射液与右旋糖酐配伍用药可出现过敏性休克，因为右旋糖酐为血容量扩充剂，具有轻度抗凝作用，而丹参具有活血化瘀、通脉养心等作用，可使组织细胞和肥大细胞增加，二者合用，组织中细胞外液的水分子进入血管内，肥大细胞释放组胺、5一羟色胺等化学递质，可使平滑肌痉挛，血管通透性增加，从而出现过敏性休克。药物流行病学研究显示，用药品种越多，药物之间发生的反应机会也越多，药物间发生配伍禁忌的概率也大大增加。
加药方法不当也会引起药物间发生反应，产生有害物质或沉淀，引起药源性疾病。有分析表明，川芎嗪与维生素C分别加入5％葡萄糖注射液中，其微粒数少于两药混合后加入5％葡萄糖注射液中的微粒数。因此，注射液调配是一重要环节，应予以高度重视。
2．3．2 控制静脉滴注的速度 如果滴注速度过快，短时间内输入的药量过大可引起不良反应。
2．3．3 误用、滥用 柴胡注射液为肌注药品，如在使用时未能注意给药途径，误以为静脉给药，可造成不良后果。使用中药注射剂还应特别注意剂量，超量使用是造成中药注射剂引起药源性疾病的原因之一。如高剂量使用丹参注射液可致心动过缓及低血压休克。故应严格控制使用剂量。
2．3．4 个体差异 由于不同的个体在性别、年龄、生理病理状态，尤其在和遗传、新陈代谢、酶系统以及个人习惯等方面都存在着差异，对药物不良反应的敏感性是不相同的。因此，同一剂量，同一药物，绝大多数病例能耐受，但有的病例会出现ADR。据报道，不良反应的发生呈性别、年龄差异，302例不良反应中男性占59.93％，女性占40.07％；大于55岁的老年患者不良反应发生率占26.49％，老年人发生不良反应的比率较高。老年人往往伴有不同程度的心脑血管疾病和其他多脏器疾病，以致使用中药注射剂的患者增多；并且他们可因对药物的敏感性增加和代谢障碍导致不良反应增多，这与老年人各系统生理机能活动衰退及对药物的代谢、排泄功能降低有关。此外，在儿童、孕妇、种族、特异体质及肝肾功能不良等特殊群体中，也应高度重视其不良反应的发生率，因此，针对不同的个体，需要通过了解该个体的实际情况，慎重用药，尽量减少发生不良反应的可能。
3 中药注射剂不良反应的防治对策
3．1 辨证施治，合理用药
中医对疾病的分类与西医不同，有时西医诊断为同一种疾病，而在中医又分热、寒、虚、实等症状，来辨证施治。例如，清开灵注射剂具有清热解毒、醒神开窍之功效，用于急性热病即实证效果较好，而对脾胃虚弱即虚证效果较差。脉络宁主清热养阴、活血化瘀，对阴虚血热血瘀的中风患者效果很好，而对于痰湿偏盛的中风患者效果不佳，且不良反应较多。
3．2 建立中药材和中药制剂的指纹图谱标准
中药指纹图谱系指中药材经过适当处理之后，采用综合的量化的色谱鉴别技术得到的能够指示该药特性共有峰的图谱。通过中药指纹图谱分析技术，可以达到鉴别真伪、评价原料药材、半成品和成品质量的均一性和稳定性的目的。国内乃至国际医药界已有共识，中药不是单一组分在起作用，而是药物的整体起作用。复方中药的整体作用特点决定中药的质量控制方法必须能对起效的全成分进行控制。中药指纹图谱分析技术就是目前被国际社会比较认可的能对起效的全成分进行控制的中药质量控制方法。美国的FDA已经明确表示，如果中药有了指纹图谱，达到了质量可控的基本要求，美国就可以为中药及中成药敞开大门。国家希望以此作为逐步实现中药材、中成药质量标准现代化的突破口。随着中药材指纹图谱研究的深入和完善，中药材指纹图谱也将逐步收入国家标准。
3．3 规范药材生产质量
针对我国中药材生产存在的种植、采集和饲养技术不规范，导致药源混杂、药物成分含量不确定、农药残留量严重超标等药材质量低劣的状况，2002年3月18日,国家药品监督管理局审议并通过了《中药材生产质量管理规范(试行)》(GAP)，从2002年6月1日起正式施行．GAP是对中药材生产的基地选定、品种、栽培技术、采收与加工、质量标准等作出的相应规定，亦是现代中药材生产基地的评定依据，从源头上解决中药材、中药饮片和中成药的质量问题。
2003年1月，国家药品监督管理局将具备条件的34个中药材作为GAP的试点。这几年来，国家把中药材GAP作为中药现代化的基础，国家药监局还提出，以后申报新药要规定药材原料的规格和产地，GMP要和GAP挂钩，要通过GMP必须先通过GAP。
3．4 建立和健全中药注射剂不良反应监测机制
目前，在我国的许多中药生产企业都不愿意投入人力物力进行药品不良反应的基础研究，99％的不良反应都是由医务人员上报，而只有l％是由企业自己做的。在短期利益驱动下，有的中药产品甚至对基本的不良反应和安全用药剂量、疗程都避而不谈。药品在上市前的临床研究中又存在许多局限性，如：实验对象年龄范围窄；临床研究病例数量有限，在上市前获得的不良反应信息有限；研究时间短；用药条件的严格控制等。因此，国家要制订相关的政策和法律，加强药政管理，完善不良反应监测专业机构管理、监测工作奖惩管理等配套办法。进一步提高中药制剂不良反应监测机构的监测水平，通过国家管理手段对中药制剂不良反应进行严格的监测控制。药品企业在严格按照国家药品管理部门批准的药品标准进行生产外，有责任和义务向医师、药师、患者提供相关药品危害等安全性资料，并且忠实的结合实际情况，报道药物的不良反应。
3．5 建立完善中药注射剂不良反应的研究方法，加强药品上市后的再评价
中药的作用是多成分、多途径与多靶点，其毒性的表现不能简单地以一个或几个已知成分的含量来判断，需要通过科学合理的实验设计和规范的实验研究才能得到有效的验证。因此对中药注射剂审批前的毒理、药效学的实验必须经过严格规范的认证，确保其上市后的安全。中药注射剂上市后，对安全性、药物组成、制备工艺、质量标准和功能疗效等各个环节一一进行再评价，而且不仅是对每一个品种都进行再评价，每一个厂家都应该对自己生产的产品再评价，可及时找出产生问题的环节并修正，减少引起质量问题和不良反应的不确定因素。
（药剂科）
